1. Podľa požiadaviek rozhodovacieho reťazca EÚ je možné zvoliť metódu zvyškovej pravdepodobnosti s F0≥8, ak nemôže dosiahnuť 121 °C a sterilizovať do 15 minút, otázkou je: ak výrobok môže dosiahnuť 121 °C a sterilizovať za 12 minút, potom si nevyberie 121 °C a 10 minút? Podobne, ak môže dosiahnuť 10 minút, potom nie je dovolené povoliť 8 minút, z ktorých všetky sú F0≥8?
Odpoveď: Z matematického modelu mikrobiálneho zabíjania, pri rovnakom počiatočnom znečistení, čím vyššia je hodnota sterilizácie F0, tým vyššia je úroveň zabezpečenia sterility. Preto je zrejmé, že s cieľom znížiť riziko zvyškových mikroorganizmov vo výrobku je logické zvoliť vysokú hodnotu F0 čo najviac.
2. Pod podmienkou stabilnej kvality výrobku môže dosiahnuť 121 °C, 8 minút a 115 °C, 30 minút. Akú podmienku treba uprednostniť?
Odpoveď: Bez ohľadu na stabilitu fyzikálnej a chemickej kvality výrobku sú teoreticky hodnoty F0 dosiahnuté týmito dvoma podmienkami takmer rovnaké, nezáleží na tom, ktorý z nich je preferovaný. Pri skutočnej výrobe sa však musí brať do úvahy aj penetrácia tepla vo výrobku v sterilizátore, rozdiel v hodnotách F0 skutočne získaných výrobkami v rôznych častiach sterilizátora a rozdiel f0 medzi výrobkami v rôznych sterilizačných dávkach. Mal by sa zvoliť sterilizačný proces s malým rozdielom v rozložení tepla a malým rozdielom v hodnote výrobku F0.
3. Podmienky sterilizácie v aplikačných materiáloch sú "121 °C, sterilizácia počas 30 minút". Je to štandard?
Odpoveď: "121 ° C, sterilizujte 30 minút" sám o sebe nie je určený na konečnú sterilizáciu, pretože je takmer nemožné vypočítať hodnotu F0 týmto spôsobom. Vyjadrenie podmienok sterilizácie sa môže vzťahovať na dodatok čínskeho liekopisu 2005, ktorý obsahuje dve sterilizačné metódy 168, 121 °C 15min alebo 116 °C40min.
4. Je vhodné použiť rovnakú sterilizačnú metódu pre 10 ml a 20 ml injekcie rovnakej odrody?
Odpoveď: Rovnaký typ 10 ml a 20 ml injekcií môže byť sterilizovaný rovnakým spôsobom, ale mal by sa vykonať tepelný penetračný test, aby sa zistilo, či je tepelná penetrácia vzoriek rôznych objemov konzistentná a sterilizačná metóda musí zabezpečiť sterilitu veľkoobjemových výrobkov .
5. Pri výbere sterilizačného procesu s najvyššou sterilitou môže byť v rozpore s kvalitou výrobku, ako sú súvisiace látky a stabilita., Ako vyvážiť tento rozpor? Okrem toho sa práškové injekcie predávajú v zahraničí, je potrebné vykonať štúdiu o výbere sterilizačného procesu pri podávaní žiadosti o domáce aplikácie?
Odpoveď: V procese výberu sterilizačného procesu by sa v skutočnosti malo vykonať štúdium zmien kvality vzorky za rôznych podmienok sterilizácie. Proces výberu sterilizačného procesu je tiež procesom vyváženia úrovne zabezpečenia sterility a fyzikálnych a chemických ukazovateľov kvality vzorky. V prípade výrobkov s klinickými potrebami by mal byť výber sterilizačného procesu založený na najvyššej úrovni zabezpečenia sterility, ktorú môže dosiahnuť. V prípade práškových injekcií predávaných v zahraničí sa má počas domáceho vyhlásenia preskúmať aj použitie práškových injekcií. Ak je hlavný liek skutočne nestabilný proti teplu a vlhkosti, môže sa použiť rovnaká injekcia prášku ako v zahraničí; ak nie proti teplu, pre nestabilitu vody by sa mala zvoliť dávkovacia forma s vysokou úrovňou zabezpečenia sterility podľa povahy hlavného lieku.
6. Zásadou výberu konečného sterilizačného procesu je uprednostňovať F0≥12 namiesto F0≥8; alebo F0≥8 je dosiahnutý?
Odpoveď: pozrite si rozhodovací reťazec výberu sterilizačného procesu EÚ.
7. Uprednostňuje metóda pravdepodobnosti prežitia v rozhodovacom reťazci aj teplotný stav 121 °C?
Odpoveď: Nie nevyhnutne. Určuje sa podľa stability výrobku. Ak vyššia teplota a kratší čas môžu spĺňať metódu pravdepodobnosti prežitia, potom je pre výrobok lepšia nižšia teplota a dlhšia sterilizácia. Ak výrobok nemôže odolať vysokej teplote 121 ° C, potom sa teplota môže znížiť a uistiť sa, že reziduálna pravdepodobnosť mikroorganizmov je nižšia ako 10-6.
8. V prípade tepelne nestabilných liekov (ako sú bielkoviny, biologické produkty atď.) by sa mal priamo overiť aseptický výrobný proces.
Odpoveď: V prípade tepelne nestabilných liekov (ako sú bielkoviny, biologické produkty atď.) by sa aseptický proces mal najprv preskúmať, aby sa skontrolovalo, či sa má použiť sterilná filtrácia + aseptický výrobný proces alebo aseptický montážny proces; Potom overte proces .
9. Vytvorilo sa overenie rôznych parametrov uvedených v úplnej špecifikácii procesu výrobku pred podaním žiadosti o registráciu výrobku?
Odpoveď: V opatreniach na riadenie registrácie liekov sa stanovuje, že po tom, ako žiadateľ požiada o "formulár žiadosti o registráciu liekov", žiadateľ bude informovaný o tom, že požiada o kontrolu na mieste v centre riadenia certifikácie liekov, ak žiadateľ splní požiadavky po preskúmaní centra pre hodnotenie liekov. Účelom kontroly na mieste je potvrdiť uskutočniteľnosť výrobného procesu, súčasne sa odoberie dávka vzoriek a výroba vzoriek musí spĺňať požiadavky GMP. Preto pri podávaní žiadosti o registráciu výrobku by ste mali mať dostatočné znalosti o procese, ktorý sa používa na výrobu úradne predávaných výrobkov. Toto porozumenie je založené na celom procese vývoja produktov a procesov, expanzie, overovania zariadení a systému a výroby overovacích šarží. Účelom overovacej šarže je dokázať, že proces môže vždy vyrábať kvalifikované výrobky v rámci špecifikovaných parametrov procesu. Preto pred pokračovaním v overovacej dávke by ste mali plne pochopiť a byť schopní kontrolovať rôzne kľúčové variabilné faktory v procese.
10. Pri overovaní sterilizačného procesu sa kalibrovaná sonda zvyčajne umiestni vedľa kontrolnej sondy sterilizátora. Aké sú požiadavky na teplotný rozdiel medzi týmito dvoma? Mali by sme dodržiavať korekčný štandard a umožniť len odchýlku ±0,5 °C?
Odpoveď: Všeobecne povedané:
(1) Nezávislá záznamová sonda a monitorovacia sonda, ktoré sú dodávané so sterilizátorom, by mali vyplniť dostatočné overovacie údaje a potom opraviť existujúcu odchýlku;
(2) Presnosť sondy na meranie teploty použitej na overenie by mala byť lepšia ako záznamová sonda a monitorovacia sonda, ktoré sú dodávané so sterilizátorom;
(3) Jednou z funkcií samotného overenia je oprava monitorovacej sondy a záznamovej sondy, ktoré sú dodávané so sterilizátorom, aby sa dosiahla presnejšia hodnota teploty počas bežného používania. V súčasnosti neexistuje žiadne takéto príslovie, ktoré by "umožňovalo iba odchýlku ±0,5 °C".
Kopija
11. V tej istej výrobnej linke veľkoobjemovej injekcie, ak existuje sterilizátor, ktorý potrebuje sterilizovať výrobky s viacerými špecifikáciami (napríklad 250 ml,100 ml) a výrobky s rôznymi sterilizačnými parametrami (ako je rôzna teplota a čas sterilizácie), ako navrhnúť overenie distribúcie tepla a penetrácie tepla počas procesu validácie a predĺženia platnosti? Sú špecifikácie a podmienky sterilizácie individuálne validované?
Odpoveď: Vo všeobecnosti je potrebné samostatne overiť rôzne špecifikácie a rôzne podmienky sterilizácie. Sterilizácia zmiešaných druhov rôznych špecifikácií sa neodporúča, pokiaľ nie je možné identifikovať mnohé relevantné informácie.
12. V procese overovania alebo zvrátenia sterilizátora mokrého tepla pri overovaní distribúcie tepla a penetrácie tepla, ak je v skrinke na testovanie teploty umiestnených 12 alebo 16 termočlánkov, zistený bod chladu sa môže v troch overeniach líšiť, čo by sa malo urobiť, ak nastane táto situácia?
Odpoveď: Všeobecne povedané, studený bod distribúcie tepla bez zaťaženia by mal byť okolo určitého miesta, inak to môže byť spôsobené zariadením, tlakom, neúplnou výmenou vzduchu, kvalitou pary a inými dôvodmi. Pre nakladanie tepelnej penetrácie sa studený bod veľkoobjemovej injekcie (LVP, >100 ml) nachádza v geometrickom strede výrobku a pozdĺž vertikálnej osi v spodnej časti výrobku, ale vyžaduje sa validácia. Umiestnenie studeného bodu nie je typické pre malé objemové injekcie, pretože roztok sa zahrieva takmer rovnakou rýchlosťou ako sterilizátor.
Orientácia nádoby tiež ovplyvňuje umiestnenie studeného bodu a keď sa nádoba otáča alebo prevráti, nemusí existovať žiadny rozoznateľný bod chladu. Ak je zaťaženie konštantné, kapacita je rovnaká, neexistuje žiadna bariéra prenikania pary atď. A studený bod sa stále nedá znovu objaviť, mala by sa skontrolovať možná neistota v zariadení, procese, tlaku, kvalite pary atď.
13. Aký je rozdiel medzi rozložením tepla s plným zaťažením a distribúciou tepla bez zaťaženia z hľadiska účinku sterilizácie?
Odpoveď: Oba testy merali rozloženie teploty v sterilizačnej komore, ale neodrážali teplotu a tepelný prínos výrobku, takže nemohli priamo odrážať sterilizačný účinok výrobku. Ale to, čo sa deje v komore, samozrejme ovplyvňuje to, čo sa deje vo vnútri produktu. V overovacom procese sa postupne vykonávali skúšky distribúcie tepla bez zaťaženia, plného zaťaženia a penetrácie tepla výrobku. Hlavným účelom takýchto testov je odhaliť čo najviac objektívnych informácií s čo najmenším počtom testov. Výsledky predchádzajúceho experimentu poskytujú informácie pre neskorší experiment.
14. Vykonáva sa test distribúcie tepla pri plnom zaťažení s prázdnou fľašou alebo s infúznou fľašou obsahujúcou WFI?
Odpoveď: Skúšky distribúcie tepla s plným zaťažením sa vykonávajú so simulovanými vzorkami.
15. Ak je režim zaťaženia pri overovaní polovičné zaťaženie alebo plné zaťaženie, je potrebné overiť, či je medzi plným zaťažením a polovičným zaťažením v budúcej výrobe?
Odpoveď: Pri zaťažení medzi plným zaťažením a polovičným zaťažením sa odporúča použiť simulované plnenie výrobku na dosiahnutie plného zaťaženia, aby sa zabezpečilo, že režim zaťaženia pri výrobe je v súlade s režimom pri validácii.
16. Ako vykonať test penetrácie tepla?
Odpoveď: Účelom testu penetrácie tepla je určiť "najchladnejší bod" v zaťažení sterilizačnej komory a potvrdiť, že bod získal dostatočnú záručnú hodnotu asepsy vo vopred určenom sterilizačnom postupe, t. j. reziduálne množstvo baktérií ≤10-6 a rozdiel medzi teplotou každého detekčného bodu a priemernou teplotou v sterilizačnej komore ≤2,5 °C. Overenie by sa malo vykonať pre zmeny v prevádzke, ktoré môžu ovplyvniť sterilizačný účinok a potvrďte metódu operácie. Napríklad, keď sa do každého sterilizačného zásobníka pridá kryt z nehrdzavejúcej ocele, čas ohrevu vo vnútri skutočného výrobku (roztoku) je o 2 minúty neskôr ako čas bez krytu, takže pridajte 2 minúty do nastavenia sterilizačného postupu. Umiestnenie termočlánku je v súlade s protokolom skúšky distribúcie tepla s plným zaťažením a štandardný termočlánok je umiestnený v strede sterilizačného roztoku.
17、Aký je koncept simulovanej vzorky v teste penetrácie tepla, ktorý sa vzťahuje na malú vzorku šarže v laboratóriu?
Odpoveď: Simulované vzorky v tepelnom penetračnom teste sa vzťahujú na vzorky s rovnakým tepelným penetračným výkonom ako skutočné vzorky, nie laboratórne vzorky malých šarží.
18、Je potrebné zvoliť typ biologického indikátora pre test mikrobiálnej výzvy podľa odrody? Ako si vybrať?
Odpoveď: Typ a výber bioindikátora pre test mikrobiálnej výzvy sa môže vzťahovať na vydanie čínskeho liekopisu 2005 druhej časti sterilizačnej metódy doplnku 169.
Metóda stanovenia úrovne mikrobiálnej kontaminácie pred sterilizáciou?
Odpoveď: Membránová filtrácia je najbežnejšou metódou. Pred použitím by sa mal overiť.
20、Výsledok mikrobiálneho limitného testu výrobku je 0CFU a nenašli sa žiadne tepelne odolné mikroorganizmy. Môže sa preto bacillus subtilis s mierne nižšou hodnotou D použiť ako biologický ukazovateľ na overenie v overovacom procese?
Odpoveď:1). Neexistovala príčinná súvislosť medzi výsledkami mikrobiálneho limitného testu a výberom Bacillus subtilis s mierne nižšou hodnotou D ako biologického ukazovateľa.
2). Podľa otázky otázky sa možno domnievať, že sa používa metóda sterilizácie pravdepodobnosti prežitia. Pre metódu pravdepodobnosti prežitia sterilizačného procesu na testovanie pravdepodobnosti prežitia si pravdepodobnosť prežitia môže vybrať biologický indikátor a jednoducho preto, že samotný výrobok alebo balenie nemôže niesť príliš veľa zabíjania, a rozhodnúť sa porovnať prísnu kontrolu procesu a počiatočné produkty na kontrolu množstva baktérií alebo v kombinácii s aseptickým procesom filtrácie atď., a potom vyberte test citlivosti biologického indikátora, zmerajte priemerný obsah baktérií N0 pri najmenej 4 gradientových množstvách baktérií, šarži, množstve výrobku dostatočné množstvo pred a po sterilizácii mikrobiálneho limitného testu (ak je to potrebné, chcete tiež testovať s rôznym časom sterilizácie), aby ste našli a získali väčší pokles v šiestich logaritmických stupňoch parametra stavu pod podmienkou, že hodnota F0 je medzi 8 a 12, Je možné vypočítať hodnotu D.