21. Môžem požiadať o testovaciu metódu na úroveň kontaminácie a tepelnej odolnosti (hodnota D) mikroorganizmu pred sterilizáciou?
Odpoveď: Úroveň mikrobiálnej kontaminácie je zvyčajne zachytená membránovou filtráciou a potom prenesená na povrch pevného média, kultivovaná a spočítaná. Objem filtrácie a počet zachytených mikroorganizmov by sa mali zaplatiť, aby sa zabezpečila dostatočná miera detekcie (dostatočný výťažok filtrácie) a počítateľnosť (príliš veľa zachytených mikroorganizmov na sčítanie).
22. Ako vypočítať množstvo očkovania podľa hodnoty D?
Ni je inokulačný počet termotolerantných spór s biologickým indikátorom; Nie je limit kontaminovaných mikroorganizmov pred sterilizáciou; Do je maximálna povolená hodnota D kontaminovaných mikroorganizmov; Di je hodnota D bio-indikátorov termotolerantných spór.
23. V prípade konečných sterilizovaných produktov metódou zvyškovej pravdepodobnosti, ak je mikroorganizmus každej šarže limitovaný pred sterilizáciou a limitný čas testovania je 72 hodín, zatiaľ čo skutočný kontinuálny výrobný cyklus je oveľa kratší ako 72 hodín, výsledok testu je len referenčný na úroveň aseptickej záruky sterilizovaného produktu?
Odpoveď: Je zrejmé, že výsledky testov obsahu mikroorganizmov pred sterilizáciou výrazne zaostávajú za výrobným procesom a nie sú určené na medzikontrolu aktuálnej šarže produktov.
Význam inšpekcie: po prvé, zhodnotiť úroveň aseptického zabezpečenia tejto šarže produktov; po druhé, po dlhodobom zhromažďovaní údajov o mikrobiálnom obsahu mnohých šarží pred sterilizáciou je možné úplne vyhodnotiť stav mikrobiálnej kontaminácie každého procesu výrobného systému pred sterilizáciou, aby bolo možné určiť, či výrobný systém dokáže účinne kontrolovať mikrobiálnu kontamináciu pri na dobrej úrovni a či ju treba zlepšiť.
24. Môžem sa opýtať na metódu štúdia druhov a množstva mikroorganizmov? Požadované vybavenie? Ak sa použije metóda reziduálnej pravdepodobnosti, je potrebné určiť úroveň mikroorganizmov vo výrobnom procese ao koľko sa zvýši cena, ak sa zavedie? Malo by sa ako veľký výrobca infúzií zriadiť špeciálne mikrobiologické laboratórium na zisťovanie úrovne mikrobiálnej kontaminácie pred sterilizáciou metódou zvyškovej pravdepodobnosti?
Odpoveď: Stupeň mikrobiálnej kontaminácie-to znamená množstvo možno preskúmať v súlade s testovacou metódou mikrobiálneho limitu v liekopise; Druhy mikroorganizmov možno postupne identifikovať z nasledujúcich hľadísk:
1) Pozorujte morfológiu kolónie voľným okom;
2) Mikroskopická morfológia a pohyblivosť;
3) Všeobecný biochemický test: gramové farbenie alebo test 3% KOH;
4) Biochemická identifikácia (to je test API) na identifikáciu druhov
Pri použití metódy reziduálnej pravdepodobnosti by sa mala zistiť úroveň mikrobiálnej kontaminácie produktu pred sterilizáciou, vrátane testu varu kontaminovaných baktérií (napr. 100 stupňov, 15 minút) a počtu mikróbov.
Mikrobiologické laboratórium je pre výrobcov injekcií nevyhnutné a medzi jeho základné funkcie by mal patriť mikrobiálny limitný test surovín a pomocných materiálov, test mikrobiálnej kontaminácie pred sterilizáciou, aseptický test produktu, test bakteriálneho endotoxínu, dynamická kontrola výrobného prostredia (počet častíc vzduchu, plávajúcich baktérií a usadzujúce baktérie). Kvalifikované laboratóriá môžu vykonávať aj tieto práce: identifikáciu mikroorganizmov (odporúča sa, aby centrálne laboratórium skupiny vykonalo identifikáciu API), kalibráciu biologických indikátorov (t. j. stanovenie hodnoty D, odporúča sa, aby centrálne laboratórium túto prácu vykonáva skupina podnikov).
25. Je potrebné overiť proces sterilizácie pri nadmernej{1}}sterilizácii? Aký je rozdiel medzi procesom výskumu a vývoja produktu a overovaním pri skutočnej výrobe metódy reziduálnej pravdepodobnosti?
Odpoveď: Samozrejme, vyžaduje sa overenie. Článok 83 dodatku EU CGMP: všetky sterilizačné procesy by sa mali overiť. Metóda reziduálnej pravdepodobnosti je návrh sterilizačného procesu, ktorý je potrebné overiť a potvrdiť.
26. Je metóda nadmerného{1}}zabíjania istá, že nie sú potrebné mikrobiálne provokačné testy?
Odpoveď: Konotácia nad-metódy zabíjania je taká, že počet mikroorganizmov v produkte sa zníži o 12 logaritmov a test mikrobiálnej záťaže má dokázať, že zvyšková pravdepodobnosť mikroorganizmov nie je väčšia ako 10- 6, takže metóda nadmerného zabíjania nemôže vykonávať mikrobiálne provokačné testy.
27. Podlieha konečný sterilizovaný produkt samostatnému overeniu zariadenia pre každú odrodu, ktorá sa žiada o registráciu? Je možné overiť zariadenie iba raz a iné odrody môžu byť bežne používané? Môžu sa údaje o overení zariadenia nepripájať k údajom o overovaní odrody, ale len na archívne účely?
Odpoveď: Finálny sterilizačný produkt nie je potrebné overovať samostatne pre každú odrodu žiadanú o registráciu. Ak má registrovaná odroda rovnaké alebo nižšie podmienky sterilizácie, overenie zariadenia možno vykonať len za podmienky sterilizácie pri vyššej teplote; údaje o overení zariadenia pre podmienky sterilizácie odrody by sa mali pripojiť aj k údajom o overení odrody.
28. Môže proces sterilizácie ne-roztokovej dávkovej formy, polo-tuhej alebo práškovej injekcie vypočítať hodnotu podobnú F0? Viete vypočítať SAL? Aké je konkrétne ustanovenie?
Odpoveď: Nemôže, ale môže vypočítať SAL. Pozrite si rozhodovací-strom výberu procesu sterilizácie v EÚ.
29. Čo sa týka testu plnenia kultivačného média, či je overený pre výrobnú linku alebo pre deklarované produkty (každý produkt musí byť naplnený v troch šaržiach na overenie), môžem sa opýtať?
(1) Môže overenie výrobnej linky nahradiť test plnenia deklarovaného produktu (podobné odrody)?
(2) Aký druh média chcete, tioglykolát a modifikovaný Martin?
(3) Sú potrebné tri šarže testov plnenia pre rôzne špecifikácie balenia pri kontrole SVP?
Odpoveď: (1) Simulovaný test plnenia kultivačného média by sa mal vykonávať podľa rôznych produktov, špecifikácií balenia a foriem balenia. Napríklad, ak je produktom vstrekovanie prášku, simulovaný plniaci test média zvyčajne najskôr naplní tekuté médium a potom naplní aseptický prášok simulovaného produktu (ako je PEG aseptický prášok); ak ide o aseptickú injekciu alebo injekciu-lyofilizovaného prášku, stačí naplniť iba tekuté médium; ak sú špecifikácie balenia 2 ml, 5 ml, 10 ml, potom aj keď ten istý výrobok potrebuje vykonať svoj vlastný simulačný test plnenia média. Ak je balenie vo forme fľaštičiek alebo iných foriem (napríklad vopred naplnená injekčná striekačka, ampulka), mali by sa vykonať simulované testy plnenia kultivačného média vzhľadom na použitie rôznych výrobných liniek.
Diana
(1) V konkrétnej práci, ak vezmeme do úvahy, že skúška naplnenia simuláciou média je vlastne systematickým overovaním celej výrobnej linky vrátane výrobného zariadenia, prostredia a obsluhy personálu atď., ak sa skúška naplnenia simuláciou média vykonáva s najhorším stav, to znamená, že fľaša je najväčšia, rýchlosť plnenia je najpomalšia, personál je najviac, čas je dlhší ako bežný výrobný čas atď., Potom sa vykoná stredná simulačná skúška plnenia každého produktu, každá špecifikácia môže vykonávať aj bez potreby; ak to nie je najhorší stav, malo by sa to vykonať podľa stavu, malo by sa to vykonať podľa produktu,.
(2) Široko{1}}spektrálne médium sa vo všeobecnosti používa na podporu rastu gram-pozitívnych, negatívnych, kvasiniek a plesní, ako je sójové tryptónové médium, a anaeróbne médium sa používa iba za špeciálnych okolností.
(3) Len v čase prvého overenia si každá špecifikácia vyžaduje tri po sebe idúce úspešné skúšky simulačného plnenia média, po ktorých nasledujú dva po sebe nasledujúce testy za rok a vždy jedna séria testov plnenia simulácie média.
30. Je možné pozorovať aseptický účinok filtra v procese dezinfekcie a inštalácie v teste plnenia média, po sterilizácii média, pred plnením a potom prefiltrovaním cez filtračnú membránu?
A: Test plnenia média je skúmanie stupňa aseptického zabezpečenia všetkých krokov, vrátane aseptickej filtrácie. Odporúča sa, aby sa médium pripravilo a priamo použilo pri aseptickej filtrácii a následnom plnení. V praxi je potrebné venovať pozornosť tomu, aby nerozpustné častice zablokovali filter.
31. Koľko šarží testov plnenia média sa pre-validuje dvakrát ročne každý rok?
Odpoveď: Pri ročnej revalidácii produktu je zvyčajnou praxou vykonávať testy plnenia média dvakrát ročne, každú šaržu.
32. Sterilný čas kultivácie vo vydaní Čínskeho liekopisu z roku 2005 sa zmenil na 14 dní. Je tiež potrebné predĺžiť kultivačný test pri dvoch teplotách po simulácii a naplnení média?
Odpoveď: Celková doba kultivácie by nemala byť kratšia ako 14 dní. Dá sa rozdeliť na dve teploty (22,5 stupňov a 32,5 stupňov) na minimálne 7 dní, alebo jednu teplotu (22,5 stupňov) na priamu kultiváciu.
33. Vysvetlite, ktorá štatistická metóda sa používa a ako sa vypočíta tabuľka.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, kde P je limit spoľahlivosti, N je počet simulovaných fliaš alebo dávok 0,1 percenta (pravdepodobnosť znečistenia)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), kde P je limit spoľahlivosti, N je počet fliaš alebo dávok a 0,1 percenta (pravdepodobnosť znečistenia)
Na strane 259 knihy je tabuľka o vzťahu medzi simulovaným množstvom balenia, množstvom znečistenia a pravdepodobnosťou znečistenia v simulovanom balení s 95-percentným limitom spoľahlivosti.
34. V päťdesiatom-deviatom filme na strane 72 letáku sa uvádza, že rozdiely v postupoch plnenia média v podobnosti a rozdieloch v overovaní procesu vstrekovania prášku, lyofilizovaného-prášku injekcie a maloobjemove injekcie su hlavne co, ako, kde a odkial skoncit?
Odpoveď: pre vstrekovanie aseptického prášku má forma náplne média určitú zvláštnosť, ak chcete pripraviť simulovaný aseptický prášok, pridajte tekuté médium do fľaše so striekačkou po zabalení; alebo oddelene rozdeľte prášok aseptického média. Po dokončení pridajte sterilnú injekčnú vodu injekčnou striekačkou. Účelom je však preskúmať stupeň aseptickej záruky celého procesu aseptického balenia.
35. Ako overiť utesnenie nádob?
Odpoveď: Na overenie tesnenia nádob sa často používajú fyzikálne a mikrobiologické metódy. Fyzická detekcia má mnoho výhod, ako je vysoká citlivosť, pohodlné použitie, rýchla detekcia a nízka cena. Počas doby platnosti produktu je možné použiť fyzické testovacie metódy na určenie, či neporušenosť obalu spĺňa predpísané požiadavky. Dôležitým dôvodom na testovanie integrity balenia je zabezpečiť, aby aseptické produkty zostali sterilné.
Preto by sme vo fáze výskumu a vývoja obalov produktov mali zvážiť použitie testu mikrobiálnej invázie alebo fyzikálnej testovacej metódy, ktorá sa osvedčila a je účinnejšia ako mikrobiálna detekcia na zistenie integrity balenia produktu. Pre test stability produktu v účinnom období je však ťažké vykonať test mikrobiálnej invázie, preto sa odporúča použiť metódu fyzickej detekcie. Test mikrobiálnej invázie je náročný test integrity finálnej sterilizačnej nádoby/tesniaceho systému. Pri overovacom teste vezmite infúznu fľašu alebo fľašu s cilínom (liekovku), naplňte médium a sterilizujte zátku a kryt na bežnej výrobnej linke. Potom sa tesniaci povrch nádoby ponoril do roztoku s vysokou koncentráciou pohyblivých baktérií a invázia mikroorganizmov sa vybrala, kultivovala a skontrolovala, aby sa potvrdila integrita tesniaceho systému nádoby. Zároveň bol potrebný pozitívny kontrolný test na potvrdenie rastovej schopnosti kultivačného média.
36. Pri použití mikrobiálnej imerzie na overenie tesnenia nádoby, prečo vopred odstrániť hliníkový kryt, po odstránení hliníkového krytu je tam iba gumová zátka, takže v priebehu testu dôjde k úniku kvapaliny a ovplyvneniu výsledky overovania?
Odpoveď: Odstránením hliníkového krytu sa vytvorí prísnejšia podmienka. V prednáške je ako príklad použitý lyofilizovaný-prášok. Zvyčajne je v nádobe vysoké vákuum, ktoré nespôsobí únik. Tester môže posúdiť, či je odstránenie hliníkového krytu použiteľné podľa vlastností jeho produktu.
37. Pri validácii tesniteľnosti, ako je validácia hliníkových sudov, nie je možné pozorovať výsledky overením média. Existuje nejaký iný spôsob?
Odpoveď: Pre nádoby s aseptickými surovinami sa odporúča vyskúšať fyzikálne metódy, ako je infiltrácia soľanky.
38. Aké je všeobecné množstvo vzoriek na overenie úniku a aké je obdobie predĺženia platnosti?
Odpoveď: na vykonanie testu je možné odobrať najmenej 10 fliaš od začiatku, stredu, konca od línie upchávky, počiatočné overenie by malo preskúmať tesniacu vlastnosť v rôznom čase v období platnosti a potom overiť, či sa dá vykonať raz za rok.
39. V validačných pokynoch sú uvedené požiadavky na overenie tesniteľnosti veľkých infúznych produktov, ale neexistujú žiadne požiadavky na pod-balenie a lyofilizáciu-produktov. Nie je potrebné overovanie plombovateľnosti?
A: vstrekovanie veľkého objemu, vstrekovanie malého objemu, vstrekovanie prášku by malo byť overením tesnenia nádoby.
40. Vyžadujú sa skúšky tesnosti nádob pri všetkých injekčných formuláciách, ako sú ampulky a fľaše s fyziologickým roztokom?
Odpoveď: Test utesnenia nádoby sa musí vykonať vo všetkých injekčných dávkových formách, ako sú ampulky a fľaše s fyziologickým roztokom. Použité metódy sú však odlišné. Fyzikálna testovacia metóda sa vo všeobecnosti používa v ampulkách a fyzikálne a mikrobiologické metódy sa používajú v cilínových fľašiach.